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O-GlcNAcylation, signalisation cellulaire et cycle cellulaire

Présentation

Les thématiques de recherche de notre équipe se focalisent sur les fonctions biologiques portées par la O-GlcNAcylation, une glycosylation dynamique comme la phosphorylation avec laquelle elle peut soit travailler de concert, soit entrer en compétition. La O-GlcNAcylation est confinée dans les compartiments cytosolique, nucléaire et mitochondrial. Le transfert et l’hydrolyse du résidu de GlcNAc est contrôlé par l’OGT (O-GlcNAc transférase), qui utilise le senseur nutritionnel UDP-GlcNAc comme donneur de sucre, et l’OGA (O-GlcNAcase) respectivement. Les niveaux d’UDP-GlcNAc, alimentés par la voie des hexosamines (HBP), corrèlent étroitement avec le statut nutritionnel de la cellule puisque plusieurs voies métaboliques convergent vers sa biosynthèse. Ainsi, du fait de sa position métabolique stratégique, il est suggéré que la O-GlcNAcylation régule les fonctions cellulaires fondamentales de manière nutrition-dépendante. Notre équipe poursuit 4 axes de recherches (i-iv) centrés sur l’étude de cette glycosylation. (i) L’activité de l’OGT est essentielle pour l’activation des voies PI3K et MAPK. Pour s’adapter aux changements environnementaux, la cellule adapte son métabolisme par le biais de voies de signalisation coordonnées de manière spatio-temporelle par des modifications post-traductionnelles (en ce sens l’accent a été récemment mis sur l’étude la voie mTOR). Nous avons démontré que l’activité de l’OGT est nécessaire à l’activation de MAPK et de PI3K et qu’en retour la synthèse d’OGT est contrôlée par PI3K. Il existe donc un "crosstalk" de régulation entre la voie PI3K et l’activation de l’OGT. (ii) La O-GlcNAcylation est un régulateur du cycle cellulaire. Le knock-down de l’OGT (siRNA) diminue l’expression des cyclines B1et D1. Les facteurs de croissance induisent l’expression d’OGT qui en retour promeut l’expression de cycline D1, autorisant la cellule à progresser en phase G1 du cycle cellulaire. Au cours de la transition G1/S, nous avons observé une diminution globale des protéines O-GlcNAcylées en corrélation avec une augmentation de l’activité OGA. Nous avons identifié plus de cinquante protéines dont la O-GlcNAcylation varie en G1/S parmi lesquelles les MCM (MiniChromosome Maintenance) indispensables au complexe de pré-réplication et qui concentrent une partie de notre attention. (iii) Impact de la beta-caténine O-GlcNAcylée sur l’émergence du cancer colorectal. Nous avons observé que la O-GlcNAcylation de la beta-caténine interfère avec son expression et ses propriétés transcriptionnelles. Cette partie de nos activités est menée dans un contexte de cancer colorectal (CCR) (équipe affiliée au SIRIC ONCOLille), cause majeure de mortalité et de morbidité par cancer. Une alimentation excessive ou déséquilibrée contribue à l’émergence des CCRs et, plus généralement, ces cancers sont liés à des pathologies métaboliques, diabètes et obésité par exemple. Puisque la O-GlcNAcylation est liée à la production d’UDP-GlcNAc, produit final de HBP alimentée par la plupart des métabolismes, nous recherchons une relation de cause à effet entre alimentation, glycosylation et stabilité aberrante de la beta-caténine et CCR. Ces résultats suggèrent que la O-GlcNAcylation incontrôlée de la beta-caténine est en partie responsable de l’impact des désordres nutritionnels sur l’émergence du CCR. (iv) Régulation de la FAS par O-GlcNAcylation. La FAS (Fatty acid synthase) est une enzyme cruciale pour la mise en réserve de l’énergie mais également pour la division cellulaire. Nous avons montré tout dernièrement que la FAS est régulée par O-GlcNAcylation, au niveau de son expression et de son activité catalytique, et qu’elle est un partenaire d’interaction de l’OGT. Nous proposons que l’expression de la FAS, tout comme celle de la beta-caténine, est O-GlcNAc dépendante ce qui permettrait de relier la prolifération cellulaire à l’activité de l’enzyme dans un contexte nutritionnel.

O-GlcNAcylation is confined within the cytoplasmic, nuclear and mitochondrial compartments
O-GlcNAcylation is confined within the cytoplasmic, nuclear and mitochondrial compartments
In contrast with complex glycosylations that occur in endoplasmic reticulum, Golgi apparatus and more largely along the secretory pathway, O-GlcNAcylated proteins are mainly located in the cytosol and nucleus. It has also been evidenced that O-GlcNAcylation occurs in mitochondria (an isoform of OGT, mOGT, has been described in mitochondria) and at the cytoplasmic face of the plasma membrane, in the close vicinity to lipid rafts (from Vercoutter-Edouart et al., 2015).